随着新药研发企业的临床策略逐步与后ICH时代国际标准接轨，通过创新的临床研究设计提升药物开发的整体成功率，对于未来5-10年中国创新药成熟、发展至关重要。
如何选择平衡的生物标志物策略、执行精准的转化医学方案，让创新型临床开发不断拓展中国速度与特色？来自权威临床研究中心的医院专家与不同制药企业的首席医学官们于12月9日聚首SDDA第25期论坛，结合一线临床与研发经历，探讨如何让优秀、新颖的临床开发策略加速新药研发进程。
由立迪生物董事长闻丹忆博士带领的医生团队 （红队）与由劲方医药董事长吕强博士带领的药企CMO 团队 （蓝队），就临床试验中的生物标志物策略开展了一场别开生面的热烈讨论。
众里寻他千百度：临床获益最大的生物标志物
作为判断健康状况、疾病进展、治疗反应的生物指标，生物标志物研究贯穿早期分子病理研究、药物靶点选择、转化医学研究、临床设计方案。早在2016年，FDA便明确转化医学及新药研发与生物标志物、临床替代终点等工具的层次关系和相关性。所以在疗效和副反应之间，如何寻找令患者临床获益最大的生物标志物、显示其与真实世界临床终点之间的明确关联，成为未来临床开发方案的重要元素。
会议以红队医疗专家的“医生说”揭开了序幕。来自复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授主张以适应性设计、贝叶斯统计模式以及免疫组化分型等最新工具，提升独立临床研究（investigator-initiated clinical trial, IIT）水准以及发现突破性疗效的几率；他以两项乳腺癌患者多药联用策略的国际多中心临床研究（I-SYP2及FUTURE研究）为例，阐述了通过pCR（pathologic complete response，病理完全缓解）以及多个通路、基因突变为替代临床终点的成功操作。
来自上海肺科医院的苏春霞教授则以EGFR突变肺癌患者为对象，在一项独立研究中记录患者多种生理指标、生活习惯以及肿瘤微环境异质性，分析患者服用多代酪氨酸激酶抑制剂分子水平的反应变化，并不断优化入组标准和个体化治疗方案，探索更佳的单药方案、小分子&PD-1抑制剂联用方案。
来自中山医院肿瘤科的刘天舒教授介绍了国际上受重视程度不断提升的平台研究（platform trial），其中结合了篮式、伞式研究方法，即建立长期研究单个疾病的多种靶向疗法，并允许决策算法作为进入或离开平台的依据。通过精准检测和治疗手段，平台型研究可以不断寻找全新的生物标志物以及适合用药，提升临床资源的使用效率、减少筛选失败率并缩短病人入组时间，在监管层面也有望通过统一的数据管理和试验操作标准简化审批流程。
前景可期蜀道难？平台式临床研究面面观
先进的独立临床研究及平台式研究显然有望减少同质化临床设计、整合纷繁复杂的靶点探索，但如何利用有限的临床研究资源探索最为科学的生物标志物，寻找最契合各研究设计的新药进行单药和联用疗法试验，并随着多类型篮式、伞式研究单元不断调整适应性研究设计方案，显然是横亘在临床医生与制药企业面前的巨大挑战。
在中国的监管环境下，做创新药研发的药企又如何看待新药研发中的 Biomarker 战略呢？蓝队的CMO们发表了自己的观点。英派药业首席医学官谢志逸博士表示，目前全球范围内落地执行的伞式研究仍然数目有限，在伞式基础上拓展的平台型试验会面临更高的门槛，因此对于创新药企业而言，锁定合适的人群和生物标志物是重中之重。
另外两位出席论坛的医学官则分析了开展平台研究的具体挑战。劲方医药首席医学官汪裕博士曾领导过跨国企业主导、与平台研究类似的肺癌cluster临床研究，他认为多数创新药企业旗下的成药品种有限，平台研究中多个在研产品的多臂试验需要获得多个临床试验许可，且此类研究对病人肿瘤组织标本量需求较大，因此创新药企业应结合自身研发管线及具体情况，合理利用现有资源探索试验方案并提升成功率。上药集团首席医学官于顺江博士则表示，通过外周组织、血液检测找到不同的生物标志物，通过一个完整的大型试验一次性解决众多研究问题，在高效设计的同时也会对成本控制和监管标准带来一定挑战；传统的篮式设计只要求一个主导疾病研究达到监管方要求，但平台式设计可能影响监管方评价主导疾病之外的其他适应症探索。
IIT+IST并行互补，生态圈多方打造临床创新闭环
独立临床研究（IIT）多数由医疗机构的临床医生团队发起，研究范围通常是制药企业申办的临床研究（industry-sponsored clinical trial, IST）未涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等。三位药企医学官表示，独立临床研究有利于平台式研究、国际多中心临床试验的开展，也可以与药企申办的试验并行互补、推进药物研究的深度和广度，以精准数据为循证医学提供依据；但相对而言国内的独立临床研究发展还在起步阶段，种类的丰度与试验带来新药突破的成功率都有很大提升空间。
三位来自医疗机构的临床专家则梳理了开展相关研究的挑战，机构在研究人员培养、管理体系建设、经费与成本控制、数据严谨和患者安全风险把控等方面，都需要更多制度完善。他们表示在创新药研发蓬勃发展的时代，也希望通过独立临床研究抓住时代的机遇，在对药物毒性、安全性全面理解的前提下，开展创新适应症探索，帮助产业界规范临床设计体系，为制药企业推进试验进度和产品上市规避风险。
论坛现场数百位观众齐聚一堂，其中来自学术界、投资界、法律界的专业人士也就未来临床开发策略的发展各抒己见。弘晖资本首席执行官王晖表示，生物标志物驱动的临床开发战略未来还需要更多来自监管层面的包容、临床申办方的从容、产业界对临床研究的重视、以及资本市场对制药企业创新的支持。在场的生物学家提出要在人体复杂生理系统中，判断各种生物标志物、靶标与药物之间的复杂构效关系，需要临床研究机构、制药企业与学术界携手探索量化统计、多组学整合模型以及免疫组化之间的闭环；产业界经验丰富的律师还建议研究机构与药企重视相关法规以及权责划分，保证合作项目的合规、有序推进。
本世纪以来，中国经历了数次创新药研发和审评、审批的浪潮，我们期待产业界的生态圈群策群力，让新药赛道不断延展，让新颖、原创的临床设计帮助制药企业出奇制胜，开拓药物开发的新干线！
