今天，中国的新药研发处于一个前所未有的大变局阶段，百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先！这些得来不易，值得我们倍加珍惜。
10月26日，国外知名媒体Endpoint News发表了一篇文章，《How China turned the tables on biopharma's global dealmaking》，请20位经历和见证中国新药研发成长岁月的专家们回顾过去的奋斗历程。
2003年，丁列明博士和王印祥博士回国，联手创办了贝达药业。今天的贝达药业已是创新药研发领域的一面旗帜，可谓是无人不知、无人不晓。除了埃克替尼和恩沙替尼两款上市销售的重磅创新药外，在研产品组成了丰富平衡的管线。正值芳华的贝达药业就像一艘巨轮，行稳致远，可能很少有人知道，成立之初的她却是举步维艰，经历了一个又一个艰难时刻。
丁列明博士回忆说：“在埃克替尼研发过程中，经历了数不清的曲折与艰辛，有技术关、资金关、产业化关和审批关等等”。
王印祥博士曾在接受药时代专访时讲述了一个令人难忘的CMC故事。
“当时整个北京城难以找到合适的氢化釜！我们做一步萃取，要跑一趟石家庄。到了下一步加氢反应，我们再提溜着中间体去找能做氢化反应的地方。几个在北京搞化学的朋友就去廊坊的一个五六十年代建的小化工厂，做了一个氢化釜。那个老旧的化工厂是在一个玉米地里，周围全是玉米，进去没有大马路，全是土路，院子里还养了狗。我们在那里生产临床用药的起始物料，当地没有检测设备，样品做完之后，还要开车一个多小时送到北京做检测。”
CMC问题还没有真正解决，更为严重的临床试验问题出现了！
在埃克替尼I期临床试验中，出现了受试患者死亡，医院的临床试验部门负责人告诉贝达，试验研究者将进行尸检，看看患者是死于肺癌（患者入组时已病得很严重），还是死于间质性肺病（一种与TKI类药物相关的致命副作用，该副作用曾在日本被报道）。
时任公司首席医学官的谭芬来博士非常沮丧和焦虑。
“那晚我们喝了很多酒，”谭博士回忆道。当年的一景一幕仿佛就在眼前。
在任何临床试验中，患者死亡都是毁灭性的打击，但在2007年的那个晚上，贝达药业面临的赌注尤其的高。
那时的中国，根本没有今天的天时地利人和的大好环境和生态，当他们试图融资时，一家家投资公司都拒绝了他们，还称他们疯了。在当地政府的资助下，他们好不容易凑齐了钱，开始在人体中开展临床试验，这次试验是他们唯一的一次机会。
那天晚上，他们喝了不少酒，已经为最坏的情况做好了准备。
“试验如果停止，公司就此止步，我们将破产，一无所有！那我们就收拾东西回美国，接着做博士后工作，从头再来。”
最后，有惊无险。尸检结果显示，导致患者死亡的是癌症的扩散，而不是间质性肺炎。
贝达药业很快重启I期试验，并从II期和III期研究一路做到2011年6月7日获批上市，成为中国第一个本土研发并成功获批上市的靶向药物，为中国老百姓带来巨大的实惠，让百姓不再望药兴叹，而且创造了销售百亿的商业成功。
十多年过去了，中国发生了翻天覆地的变化。如今，很少有中国公司，尤其是那些拥有FIC（First-In-Class）或BIC（Best-In-Class）产品的公司，会担心因为一次试验挫折而破产。因为，大笔的资金正如潮水一般从四面八方涌来。
这种转变令人难以置信，不仅因为它的速度和规模，还因为在短短的20年里百转千回，这个制药江湖沧海桑田，在方方面面发生了巨变。
Kerry Blanchard博士在位于美国中部的印第安纳大学渡过了人生美好的12年青春时光，先后获得了化学学士、生物化学博士和医学博士学位，之后在总部位于印第安纳州的全球制药巨头礼来公司工作了长达18年，是名副其实的礼来公司新药研发老将。2003年，他首次代表公司访问中国，对中国这近二十年的发展、变化有着亲身的感受。离开礼来后，他加入了著名的中国本土新药研发公司信达生物，担任首席科学官，工作了一年7个月。现在担任另一家中国知名新药研发公司云顶新耀的首席执行官。
根据中国生物技术在世界上扮演的角色，Blanchard博士将中国制药行业过去的二十年大致分为四个阶段，中国的能力、水平都在以肉眼可见的速度提高，当下则处于第五阶段的风口浪尖。
某跨国药企的高级负责人对中国的变化颇有感触，点评道，“现在是2021年，如果我们有一个喜欢的靶点，或者一个感兴趣的技术平台，我们团队会首先想到中国，在中国寻找。中国总是有机会的，总是！”
在中国设立一家公司曾经是一个大胆而富有挑战性的概念，而今天，中国生物技术生态圈里的许多人都有了一个新的响亮的口号：“在中国，为全球！”。
“这种改变是巨大的！”该跨国药企高管感叹道。
02 播 种
回想起来，中国生物制药业的崛起似乎是不可避免的：人口的庞大规模对药物研发和销售来说都是一个福音和保证。但很长一段时间里，世界并不总是这样看。
启明创投主管合伙人梁颕宇（Nisa Leung）本科毕业于美国康奈尔大学，在斯坦福大学商学院获得MBA学位，2009年正式加入启明创投，一直工作到今天。在她开启医疗健康投资职业生涯之前，梁颕宇曾创办了一家名为诺凡麦（NovaMed）的肿瘤病专科药公司，尝试在中国引进一些美国已广泛应用的上市药物。尽管中国幅员辽阔，但按照美国公司的任何一个衡量标准，中国市场都太小了。
“当我们写信给美国的这些公司时，他们往往会问，中国在哪里？是在日本旁边吗？” 梁颕宇回忆道，“那时没有人关注中国市场。”
Blanchard博士当时在礼来公司负责药物发现，最初把中国看做是他可以利用的少数几个潜在的备选地区之一，希望利用中国非常低的成本帮助公司在不增加预算的前提下多合成一些分子，以增加投入临床试验的分子数量。
“我在美国以外的许多地区寻找过，”他回忆道。“我下了几个赌注，我在新加坡有基地，我与印度的公司进行了很多合作，与中国的公司尝试进行合作，目标是满足我们的需求。”
根据Blanchard博士的说法，中国最终获胜是因为人才库不断扩大，礼来可以招募大量从高等教育系统毕业的科学家、化学家和工程师，快速充实实验室队伍。
梁颕宇则有她自己的判断，即印度拒绝强制执行专利保护，或完全希望撤销这些专利，这些举措吓走了大型跨国制药公司。
此外，还有一种更实际的解释。
纪晓辉博士毕业于中国医科大学，之后先后获得英国谢菲尔德大学分子生物学和生物技术博士学位和芝加哥大学布斯商学院完成MBA学位。他曾在宝洁公司公司了十年。之后他先后创办了两家公司。在担任罗氏亚洲和新兴市场副总裁兼全球业务发展主管四年之后，他加入礼来亚洲基金，作为风险合伙人工作了三年多。2017年，他与卢宏韬博士联合创办了科望医药。
回忆起多年前在跨国药企工作时的感受，纪博士表示，“我们最后发现，中国提供的最大好处是CRO，是服务，与欧美相比，在同等质量下，成本差异很大。”
许多年前，出于各种各样的原因、考虑和动机，礼来、阿斯利康、拜耳、罗氏、强生、葛兰素史克、诺华和其它跨国巨头开始空降中国，首选之地就是上海的张江高科技园区，被称为“中国药谷”的一片土地。
跨国公司是药明康德为代表的优秀的合同研究机构（CRO）的第一批客户，为中国的CRO公司提供资金来招兵买马、购买设备并最终进军工艺开发和生产。新药研发开始得到关注，一时间，即使是本土生物科技创业公司，也用他们从服务中赚到的钱来补贴他们内部的药物研发项目。
而这绝不是唯一的模式。贝达药业设法吸引了新的投资，而荣昌制药则靠销售中药生存了下来。
跨国药企的贡献远不止上面这些。张江高科技园区里可以英语交流的公司成为中国下一代生物技术专业人士和领导者出生、成长的摇篮和广阔天地。
礼来公司很快意识到，如果他们聘用的化学家只是被安排以指定的方式合成某种化合物，这些化学家就会在六个月或一年的时间里离开。为了留住这些人才，礼来分配了更多有趣的项目，让这些年轻人接触新的生物测试技术，并在上海和远在印第安纳波利斯的科学家同事们之间建立直接联系。
葛兰素史克（GSK）在华研发基地的最后一位负责人利民博士表示，“直到跨国公司开始在中国建立研发基地，中国制药行业才开始与全球脉搏同频。这是不应该被低估的事实。”
03 百炼成钢
位于上海张江的和黄医药是少数几家诞生于千禧年之初的本土生物医药公司之一。当时，国内的创新药行业还在萌芽阶段，从事新药研发的企业寥寥无几。当时在宝洁工作的Christian Hogg（中文名：贺隽）先生加入了和黄医药，成为了公司的第一名员工。和黄医药最初的尝试是通过以科学的方式筛选中药，对它们进行分析，建立确切的活性分子数据库，从而将传统中药推向世界。
2005年，随着首席科学官苏慰国博士的加入，和黄医药开始逐渐明确了向创新肿瘤药物研发发展的方向。与此同时，2006年在伦敦证交所AIM市场成功的IPO，为公司的新药研发带来了重要的资金来源。
然而，故事的发展并非一帆风顺。成功上市的喜悦还未持续多久，2007年，全球金融危机就发生了。
“这场危机让许多公司倒闭，”贺隽先生回忆道。“由于金融危机，我们的市值在2006年至2009年间蒸发了约85%。那是个非常艰难的时期。”
如何活下来成为了所有人必须面对的难题，尤其是对于一家还在成长阶段、需要大量资金投入的生物医药企业来说更是难上加难。
在这紧要关头，和黄医药一方面通过其他处方药业务提供盈利继续为创新供血，另一方面与礼来、阿斯利康等跨国企业达成了合作。在这个阶段，和黄医药与礼来达成了VEGFR抑制剂呋喹替尼在中国的合作协议，以及与阿斯利康达成了MET抑制剂赛沃替尼的全球合作协议。
“那个时候，随着这些交易的开展，越来越多的投资者对我们有了信心。如果我们的产品对强生、阿斯利康和礼来来说足够好，那么它们必须是相当可靠的创新，”贺隽先生表示。
同样的情况也发生在位于北京的百济神州公司那里，与默克雪兰诺的交易帮助John Oyler（中文名：欧雷强）先生与王晓东院士联手掌舵的全新创业公司百济神州一朝天下闻。欧雷强先生之前创办了著名的CRO公司保诺，所以在CRO圈子里大名鼎鼎。
百济神州联合创始人黄珍珠（Pearl Huang）博士是MIT的本科、普林斯顿大学的分子生物学博士，在默沙东、杜邦、GSK、罗氏等跨国药企都工作过，2010年7月至2012年1月担任百济神州的联合创始人和代理首席科学官。她曾经和Endpoints News分享：“老实说，百济神州的优势之一一直是地理位置。” 只要您拥有知道如何选择靶点和合成分子的药物发现专家，中国就是运营生物技术业务的资本效率最高的地方。
房健民博士是荣昌生物的联合创始人、首席执行官兼首席科学官，获得加拿大Dalhousie大学生物学博士学位，哈佛医学院博士后，拥有逾20年的生物制药研发方面的丰富经验及逾40项药物发明专利，是荣昌生物核心产品（包括泰它西普、维迪西妥单抗，及RC28等）的发明者，并公司产品从临床前研究、到临床研究，最终实现商业化。泰它西普是全球第一个获批上市的靶向BLyS和APRIL的生物大分子药，纬迪西妥单抗是我国第一个自主研发的ADC药物。房博士是国内生物制药行业为数不多的具有从新药发现到成功商业化经验的企业创始人。
当被问及如何看待中国新药研发大环境的昨天时，他回答道：“情况非常独特，因为美国和中国的制药行业发展阶段水平存在差距。”
大环境不给力，投资者们很难被说服。
梁颕宇为欧雷强先生安排了与早期投资公司见面。那个时候，与已经盈利的仿制药制造商相比，一家至少七八年都不会产生收入的新药研发公司是一个艰难的卖点。
启明创投投资了再鼎医药，该公司由和黄医药的前首席科学官杜莹博士创立。再鼎医药从美国或欧洲引进在研新药，定制中国或大中华区的开发计划，以便在内部研究新候选药物的同时迅速推进，获得引进药物的中国批准。
“再鼎医药和其它公司成为了第一批可以依赖大批CRO而不需要大规模团队的虚拟研发模式公司，”梁颕宇点评道。
启明创投于2014年起先后总计投资再鼎医药超3200万美元，再鼎医药目前在纳斯达克的市值为90亿美元。
经历了重重磨难和考验，优秀的本土企业也不断试炼、不停突破，逐渐在全球创新药领域开拓了属于中国药企的一席之地。
04 这就像一项体育运动
尽管如此，在二十一世纪初离开美国并希望在自己的祖国有所作为的一代中国生物技术企业家发现自己面临着各种各样的限制。
臧敬五博士是业内知名的新药研发领袖。他毕业于上海第二医科大学（现为上海交通大学医学院），获得布鲁塞尔大学免疫学博士学位，并在美国哈佛医学院完成了博士后研究。臧敬五博士曾任美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）免疫学及神经学教授，并完成美国住院医师规培。臧敬五博士拥有美国德州医学委员会颁发的美国职业医师执照。在国际顶尖和知名学术期刊上共发表160余篇论文、综述及专著。臧敬五曾担任上海市免疫学研究所所长、上海交大医学院基础医学院院长等职务。他参与创建了中科院健康科学研究所和上海巴斯德研究所，并任两家研究所的首任所长。后来，他进入企业界，曾先后在跨国公司和本土药企担任高级领导职务, 包括先声药业集团首席科学官和百家汇总裁，葛兰素史克（GSK）全球高级副总裁兼中国区研发负责人。2016年，他创立天境生物，现任天境生物董事长。
在他的领导下，天境生物在短短5年内迅速建立起拥有20多个具有全球竞争力的创新药研发管线，成功在美国纳斯达克上市，目前正快速成长为覆盖全产业链的综合性全球生物制药公司。
“当时和现在截然不同，现在的政策、环境及文化更支持创新药。”臧敬五博士回忆到。
而这种由仿制药思维和格局向创新药的转变是渐进而艰苦的。劲方医药董事长吕强博士于2017年联合兰炯博士创立劲方，致力于原创型“全球新”药物开发，并拥有全球自主知识产权。吕强博士拥有布兰代斯大学博士学位，在美国塔夫茨大学完成博士后训练。其在海外工作期间曾任职于惠氏、诺华等大型跨国制药企业；回国后，曾在药明康德、扬子江药业集团、誉衡药业、基石药业等多种类型制药企业担任高管，将包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂多个产品推至上市或后期临床试验阶段。
回顾多年前进入本土制药企业时的经历，吕强博士回忆道：“当时许多人并不了解仿制药与创新药的差异，包括新药研发的模式和周期，以及如何计算新药研发的投资回报。所以我们当时培养了很多早期的研发人才。“
据接替臧敬五博士的前葛兰素史克高管利民博士介绍，之前中国的临床和医学专业知识也落后。例如，当药物开发人员想要了解神经退行性疾病中未满足的需求时，他们得到的往往是阿尔茨海默氏症这一个简单答案，而当他在约翰霍普金斯大学时，他可以走在大街上，随时随地地向一位神经学家同事询问阿尔茨海默氏症的亚型、每个亚型的基因联系以及潜在的药物靶点。当时的中国没有那么多临床医生参与这种研究，无法提供对突破至关重要的思想碰撞。
“每一个伟大的想法诞生之前，可能都有15、20、100个糟糕的想法行不通，”利民博士表示。他现在是自己的创业公司赛神医药（SciNeuro） 的首席执行官。“或者，它们行不通是因为你没有真正遇到合适的人，而合适的人才可以告诉你有办法解决这个问题，即使你认为没有办法做到。”
然而，迄今为止，对于希望从头设计药物并推进至获批的中国新药公司来说，最大的挑战仍然是监管。
这可能就是为什么没有一个人比2015年成为中国食品药品监督管理局局长的毕井泉先生，一位精通经济的技术官员，更有资格被推崇为中国生物制药繁荣背后的功臣。三年之内，在他的领导下，药监局清理了积压的仿制药申请， 实施了自我审查系统，迫使公司保证数据质量，将IND审评的平均时间从几年缩短到几个月，并继续大举招聘以扩大药监局团队。
随着优先审评和其它新措施的实施，以及随着中国加入管理药物开发和监管规则的国际机构ICH，整个监管系统也变得更加透明。
“这就像一项体育运动，”利民博士表示。“如果没有明确的规则，我为什么要参加呢？”
为了进一步优化这些运动的规则，中国首次全面审查国家医保目录。
“第一批新型抗肿瘤药物于2017年底加入国家医保目录，”Hogg先生点评道。“突然之间，你有了赫赛汀、阿瓦斯汀、爱必妥、舒坦，这些靶向药物突然出现在您的报销清单上。”
如果影响还没有立即显现出来，那么在2018年就变得明显了。当时罗氏、阿斯利康和诺华等公司报告称，尽管为了进入医保目录，他们不得不大幅打折，但在中国的增长仍非常显著。
同年，即2018年，香港证券交易所对其规则进行了改革，允许未盈利的生物技术公司根据第18A章申请 IPO，这为希望在公司开始实际销售药品之前收回资金的投资者们开辟了新的出口。
开创性的生物技术公司乘风破浪，继往开来。
百济神州和和黄医药均于2016年在纳斯达克上市，再鼎医药很快于2017年加入。它们不断飙升的市值以及随后在港交所的大规模二次上市向投资者发出了一个明确的信息，即他们将要赢利了。
来自美国或欧洲的候选药物继续提供有吸引力的机会，诸如联拓生物和瓴路药业的本土新公司仍在继续如雨后春笋般诞生和茁壮成长，针对细分需求开发和商业化新药。监管改革和财务成功的推拉因素交织成一个不可抗拒的漩涡，将初创企业越来越深入地引入创新的浪潮中。
作为许可引进的先驱，再鼎医药一直将内部发现作为引进外部资产的关键平衡点。同样的，Blanchard博士领导的云顶新耀最近也建立了自己的研究团队，探索从抗体到RNA的更广阔的赛道。
“我们想拥有全部。”他表示。
05 从信达到传奇
从某种意义上说，信达生物完美地展示了过去十年中国生物技术的思维中发生的微妙而不间断的转变。
这家由俞德超博士于2011年创立的生物技术公司是一家集大成的公司。富达投资最初计划将其打造成一家专门从事生物制剂的合同开发和制造组织（CDMO），当礼来决定寻找一个能够以全球质量标准可靠地生产生物制剂，并推进其在中国的注册工作的本地合作伙伴时，信达生物走进了礼来亚洲基金的视野。
不过，在进行投资后，礼来对与信达建立发现和开发合作伙伴关系产生了兴趣。
“经过大约两年的努力，我们失去了动力，”时任礼来公司BD总监的Blake Salisbury先生回忆道。“那个时刻，信达提及他们有一个临床前PD-1项目，双方可以讨论一下。”
后来，这款PD-1最终不仅成为双方合作交易的中心，而且成为在中国获得批准的第二款PD-1新药，并且经过一番反复之后，成为礼来实现在美国调整药品定价这一承诺的核心。
2016年左右，当礼来重组其BD团队时，Salisbury先生最终获得了一个作为礼来-信达合作的执行者和完成者这一角色。两年后，他步曾短暂担任过信达生物CSO的美国同胞Kerry Blanchard博士的后尘，从礼来跳槽到信达生物。
“当我来到信达时，公司对交付速度的专注给我留下深刻印象，几乎是以不惜一切代价的速度。”
他澄清说，他的意思不是偷工减料或做草率、低质量的工作。为了比其他人更快，信达的战略是动用饱和式资源——比其它公司在项目上投入更多的人。
“因为速度就是药品。”
随着美国EQRx和跨国制药巨擘诺华分别从基石药业和百济神州引进在研候选药物，快速追随者策略（The fast follower approach）继续在 PD-1/PD-L1 领域发挥作用。
但许可方向的真正逆转发生在2017年。
当时，来自中国的药物不再仅仅是me-too级别的药品，一家名为南京传奇生物的不起眼的生物技术公司登上了ASCO的领奖台。
南京传奇生物的联合创始人、首席科学官范晓虎博士走上台，展示了他们公司研发的BCMA CAR-T试验的数据，显示多发性骨髓瘤患者的总体反应率为100%，这一结果令人瞠目结舌，惊艳了全场，成为当年ASCO大会的一匹“黑马”。
观众席中有全球制药巨头的血液肿瘤临床开发负责人。他走到范晓虎博士面前，提出了潜在合作的可能性，因为该药企在骨髓瘤方面拥有强大的专业知识。在初次会议后不到六个月，这家制药巨头宣布将预付3.5亿美元来获得现在的这款名为“cilta-cel”的产品。
“我做了很多药品合作交易，在我做过的所有药品中，我做过的所有交易中，这是我遇到的阻力最大的一个。”跨国药企负责人感叹道。
公司内部和行业同行都充满了怀疑。正如范晓虎博士后来向Endpoints透露的那样，一个质疑就是，你怎么能相信来自一个甚至没有网站的无名公司的数据？如果他们编造数据怎么办？鉴于中国的护理标准较低，这些患者的病情会不会更轻，从而更容易治疗？在美国有很多高质量的公司可以合作的时候，吉利德和Kite，新基和Juno，为什么会选择这个？
还有一个简单粗暴的评论：跨国药企没有做尽职调查。
最终达成交易的要素是该跨国药企的团队多次前往中国，访问了临床试验机构，梳理了方方面面的数据，与传奇生团队会面，亲自听取了范晓虎博士详细展示公司医学团队对其BCMA CAR-T所做的多种试验，最终梳理出的最佳剂量和方案。
对传奇生物而言，与MNC的合作不仅仅是将其疗法带到中国之外。首席执行官和首席财务官黄颖博士表示，除了确认该药物在美国的临床疗效外，该合作的最大成就之一是在MNC的帮助下在中国建立了GMP级生产设施。
“这不仅仅是设施本身，因为GMP不仅与您拥有的设备有关，还与您的思维模式和进行制造的方式有关。因此，我们需要合作伙伴在培训我们的生产人员方面提供帮助。”
天境生物创始人、董事长臧敬五博士同样指出，除了1.8亿美元的巨额首付款外，艾伯维在抗体生产方面多年的经验是双方就CD47达成合作的关键吸引力。
传奇生物的cilta-cel和天境生物的lemzoparlimab都被定位为同类最优的候选药物，可以帮助他们的跨国药企合作伙伴对抗来自美国本土的竞争对手，比如百时美施贵宝、吉利德、辉瑞等一众实力雄厚的知名跨国药企。
荣昌生物和Seagen也喜结药缘，他们签署了一项26亿美元的合作，Seagen从荣昌生物引进了一款靶向HER2的ADC新药。
