美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是链接世界肿瘤学研究和临床实践的平台，旨在推动肿瘤学领域的进步与合作，鼓励创新和改善患者生活质量。6月初，在美国芝加哥召开的第59届ASCO年会一如既往地吸引了全球数万名行业专家参与，其中不乏中国企业高管和医生的身影。以“China”为关键词搜索今年ASCO摘要，数量将近400条，比2022年高出接近30%，亦是创历年来最高水平。
ASCO大会背后的变与不变又是什么？中国企业的参会诉求变了吗？面对日益繁多、层出不穷的创新药物（疗法），临床试验的主要研究者（PI）是倾向于“求新”还是“求稳”？作为统筹临床试验全局的首席医学官（CMO），又将如何在患者需求和商业价值中寻找平衡之道？ChatGPT等互联网新工具会给传统临床试验带来颠覆吗？去中心化临床试验会成为一种新的趋势吗？
劲方医药的CMO汪裕博士曾是一名胆道外科医生。虽然有部分肿瘤患者的病情可以通过外科手术获得根治或很大程度的缓解，但患者术后常常缺乏有效的药物防止肿瘤的复发，一旦出现转移则治疗的选择有限。汪裕博士转行到产业界后，投身于创新药的临床开发，至今已有接近20年的光景。面对上述一系列灵魂拷问，他借着ASCO多年参会经历以及今年的参会感受，与医药魔方分享了他的诸多洞见与看法。
新疗法层出不穷，治愈肿瘤目标不变
医药魔方：您还记得是何时首次亲临ASCO现场吗？历次参与令您印象深刻的往事有哪些？其中看到哪些变化？随着中国企业参与ASCO成为常态，您觉得大家的参会诉求变了吗？
汪裕：第一次参与ASCO应该是在2007年，彼时还在跨国药企工作，后续几乎每年都有参与。当时可能是身处跨国药企的环境，也可能是与当时兴趣有关，那会主要关注相对成熟产品的后期开发策略，这与现在Biotech参与ASCO的聚焦点还是略有差异。
印象最深的往事应该是肺癌领域的新一代EGFR-TKI靶向药物吉非替尼开发过程，包括相关III期临床数据在ASCO的公布。印象深的原因有两点：其一这是由我国肺癌领域领军人物吴一龙教授等专家领衔或参与完成，是中国医生最早在国际舞台分享重要临床研究成果的项目之一；其二这款药物早先在不基于分子突变选择的肺癌患者中并未观察到统计学差异，之后是基于生物标记物（biomarker）的创新研究在亚组中观察到其对EGFR活性突变阳性人群效果最佳，进而在一线治疗中对照化疗奠定靶向药物的地位，这项研究也是肺癌领域最重要的基于biomarker筛选患者的临床研究。
总体而言，ASCO每隔几年就有一些新技术（疗法）成为热点，比如2015年前后以PD-1免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗、近年来的ADC药物DS-8201。虽然新技术或新产品层出不穷及随着临床试验推进更多数据被披露，但中国企业参会的根本诉求并没有发生改变，以及我们治愈肿瘤的目标同样不变。
过去国内创新药尚处在早期发展阶段，参加ASCO或以学习为主；但随着越来越多患者因国产新药而获益，更多的产品进入临床阶段就愈发需要像ASCO这样的国际性舞台去交流并更好地规划药物的开发、造福更多的人群，因此中国药企在国际会议（不限于ASCO）披露临床数据已成为常态。ASCO是很好的交流平台，当然也不是唯一的。
医药魔方：今年ASCO让您不一样的收获有哪些？诸多企业披露的临床数据，让您印象比较深刻的临床研究是什么？您此次参会又带着哪些任务？
汪裕：在我看来，无论企业内部项目处在什么阶段（早期立项也好，临床后期也罢），都有必要经常出来交流，建立国际开发视角，这点对于目前国内公司海外临床开发尤为重要。只有当你充分地汲取全球最新、最广的研究进展信息之后，才可能做出更加敏锐且严谨的决策。
今年ASCO我的第一感觉是过去熟悉的场景回来了，甚至更大了。毕竟疫情几年对于学术活动的影响还是非常大的，虽然线上会议非常活跃，但是百闻还是不如一“见”。有几千份壁报展示，口头报告也有几百个。印象深的研究很多。感触比较深的有几点：
首先是多个明星靶点产品（如CDK4/6、PD-1）从后线治疗逐渐前移到辅助/新辅助治疗的临床数据也披露。比如诺华CDK4/6抑制剂瑞波西利的III期NATALEE研究共入组5000多例乳腺癌患者，样本量非常大，国内尚未看到如此大规模的肿瘤临床研究。上海胸科医院陆舜教授报告的NeoTORCH研究也是肺癌领域新辅助/辅助重要的临床研究之一。这类试验会涉及到较长的随访周期，患者参与至关重要，今年ASCO年会主题是“partnering with patients: the cornerstone of cancer care and research（携手患者，共筑抗癌治疗与研究基石）”，也与之契合。
其次是发表在新英格兰医学杂志、改变临床治疗的几个重要临床试验的报告，其中就包括了吴一龙教授、Dr. Roy Herbst教授和Dr. Masa为主要研究者的ADAURA研究。第三，我国研究者报道的中国药企新药的临床结果越来越多，质量也越来越高。
于本人来说，今年是劲方医药首次在ASCO披露临床数据，公司自研的TGF-β R1抑制剂GFH018联合PD-1的I/II期研究数据以壁报形式在大会期间公布。此外，我们还在ASCO期间与负责GFH925项目国际多中心临床试验（MRCT）的欧洲PI （欧洲肺癌领域权威专家Rafael Rosell博士）和一些参会的研究者进行了相当广泛的交流。
在“求新”与“降本”中寻找平衡
医药魔方：您曾是一名胆道外科医生，后来怎么进入产业界参与新药开发的呢？
汪裕：作为胆道外科医生，记得当时科室接近三分之二的外科手术都与肿瘤患者相关。早期患者在手术切除后，如未出现快速复发，术后生存期也大大延长，当医生的欣慰与成就感不言而喻；但面对晚期患者，仅靠外科手术往往回天乏力。这也是促使我进入产业界的原因之一，寻找更有效的疗法，解决医学界未被满足的临床需求。
医药魔方：CMO一般是倾向以分子类型还是疾病类型来划分/评估项目？
汪裕：一般先看疾病情况，再看药物的分子形态，不太会局限在某种分子、技术或疗法。因为它们各有优缺点，不可一概而论。比如小分子药服用方便，半衰期相对短，如果发生不良反应也会在停药后较快消失；但是同时带来的缺点是给药频次可能较高；再如抗体药物半衰期常常达到两周甚至更久，给药的频率减少但临床上如果出现不良反应短期内不易缓解。举个例子，PD-1/PD-L1抑制剂出现免疫相关毒性一般不会马上消退，有些往往还需要激素应对其不良反应。
CMO需要综合考虑产品优劣势，并结合各个区域或国家的监管、病患特点，通过单药和/或联用的方式，让患者实现最大获益，这与临床PI的目标也是高度一致。这样的临床开发才有意义。
医药魔方：那您觉得临床PI在选择项目合作时，更倾向于“求稳”还是“求新”？
汪裕：首先，不同PI对临床试验的诉求或有所差异，与个人的临床试验的经验也有关系，但我个人多年来接触到的PI以“求新”者居多。
当然，从“求稳”到“求新”是一个循序渐进的过程。因为在过去几十年，以me-too、me-better项目为主，“新”项目凤毛麟角，PI想“求新”也只能是无米之炊。
最后，从PI的职责来讲，“求稳”主要是在实施临床研究过程中最大限度保证受试者权益，提高用药安全。特别是一些早期探索项目，CMO和PI需要深度沟通，兼顾方案的创新性和实施的安全性，综合判断临床试验的可行性。
医药魔方：面对不断攀升的研发成本，企业需要调整项目如何决断？以及还有哪些“降本增效”之道？
汪裕：新药研发是一个比较漫长的过程，需要耗费较多的资源和时间成本。降本增效不仅仅是中小企业面临的挑战，跨国药企管线庞大、资源有限同样会面临控费难题。一般的原则是将“好钢用在刀刃上”。在资源有限情况下，一般会考虑优先推进最有临床价值的临床管线，暂停不确定的、并处于探索阶段的研究。
关于项目的“决断”，一般分为两种情况。对于进入临床阶段的项目，大多数时候就是凭借临床数据来决断，相对比较简单；而对于未进入临床试验的项目，只能依靠早期的药代、药动等数据，但是实验室数据往往与人体临床存在较大差异，因此决策起来是比较困难。这个时候，不仅考验管理层的研究视野，也非常考验其魄力与决心，优柔寡断往往是最差的选择。
从研发经费来看，大概超过70%成本来自临床研究。因此在临床方案设计之初，就需要结合产品特点、前瞻性地设想未来临床价值，并与研究中心和研究者进行充分沟通，从源头实现精准定位，从而以最高效的方式推进临床试验，尽量节约时间和费用。与此同时，结合试验方案的特点和公司现有资源，考虑受试中心的费效比并选择与自身需求适配的临床CRO。
医药魔方：那在选择临床CRO合作伙伴时，需要注意什么？
汪裕：关于CRO的选择，我们会参考合作伙伴的规模、体系、过往服务经验、报价费用范围，以及常规服务流程和服务质量效果，选择与企业项目契合度最高的CRO机构。并且，药企与CRO、研究中心良好的配合与信任，对于降本增效也至关重要。相比于前期支付的费用，信任才是最大的成本。具体执行人员的经验、素质、投入度也是非常关键。
一般情况下，一旦整体方案成型后，费用控制的弹性度有限。因此，在临床试验启动之前，申办方做好成本预算和规划也至关重要，方可循序渐进地推进项目。理想状态是，由企业内部最了解项目的人担任项目经理（PM），内部团队做“大脑”把控，CRO做“手脚”执行。切不可做“撒手掌柜”。
医药魔方：我们观察到越来越多肿瘤临床试验采取篮式研究或者伞式研究。两者的区别和优劣势分别是什么？
汪裕：随着早期临床项目增加，传统的单药、单臂试验扩展到联合用药、多臂、篮式、伞式和平台试验。其中篮式试验可以理解为中医里面“异病同治”的概念，即针对不同瘤种、带有相同生物标志物的患者进行试验。比如过去曾经有针对PD-1微卫星不稳定性（MSI）高表达患者设计篮式试验，但在实际执行过程中可能会遇到不同癌种患者的人数多寡不均、生物标志物不同瘤种表达高低差异的情况，可能在某些癌种患者身上会出现反应率稀释的情况。考虑到不同地域的专科和综合医院相关科室管理体系差异，这对于探索性研究是较大挑战，大规模篮式临床试验则需要慎重考虑性价比和可行性。
伞式试验则可以理解为“同病异治”的概念，即针对同一瘤种、带有不同生物标志物的患者进行试验。伞式研究的实际困难常常是标本带来的问题，比如标本有限、共突变下如何选择等。此外行业界不少靶向药治疗领域，还有大量研究者发起的试验逐渐兴起。鉴于临床试验耗费的成本较大，未来各类企业（药企、诊断公司等）与医院的合作模式会逐渐增多，这样才能促进临床研发与综合医疗体系的联动，以节约成本并提升患者的生存获益，也契合未来的创新研发方向。
探索临床研究的创新空间
医药魔方：您还提到，国内临床研究人才体系仍在成长阶段，临床开发的整体创新空间巨大。能否举例讲讲还有哪些创新空间？
汪裕：临床开发是一个非常复杂的过程。这里面涉及医学、统计、临床运营、注册、转化医学、PD/PK、药物安全警戒、质量保证体系等全链条人才。其中医学创新属于临床开发的源头创新（类似“大脑”），对从业人员比例要求较高。
当然，不同项目需求也差异较大。比如对于me too /fast follow项目，最大的挑战就是时间，唯快不破。而对于在无人区行走的first in class，就是在倒逼企业在每一个关键点进行创新。
因此，first in class的临床开发人才体系、思路与me too /fast follow项目是完全不同的，后者可以模仿/借鉴前人；而前者，则更取决于你的思路和策略，需要一个能力很强的团队。
医药魔方：听说国外正在试点基于数字化工具的去中心化临床试验。您觉得这有可能成为国内趋势吗？能否谈谈您对这块的看法？
汪裕：美国食品药品监督管理局（FDA）发布了新的去中心化临床试验（也叫分散式临床试验，DCT）指南意见稿《Decentralized Clinical Trials for Drugs, Biological Products, and Device》。指南表示，DCT场所并非一定限制在研究医疗中心，也可以在当地医疗保健机构等场所进行，或者也可通过远程医疗的形式，对试验参与者进行访视。
FDA的临床试验去中心化工具，疫情期间大家去不了医院，尽量用一些数字化工具来解决患者随访、失访问题，以及节省患者的交通旅程和时间。如果数字化能够在不牺牲临床数据准确性的情况下实现远程随访，或在中国也可能成为趋势。但考虑到目前还只是征求意见稿，未正式落地，因此短期内完全取代比较难。
医药魔方：我们之前也看到一种说法是，某些没有创新性的临床设计方案会套用protocol模板来撰写或者甚至是照抄同类FIC的方案。随着ChatGPT等AI数字化工具发展，未来对这块工作会带来哪些影响？
汪裕：关于AI数字化工具这块，我觉得最关键的是能不能去减轻医护负担，还有就是AI能否在现有数据和不断学习过程中的“自我升华”。数字化收集、远程随访工具或许能解决一部分人容易犯错的问题，肯定会有一部分替代人工。更高级的自主地分析数据和动态调整还尚待时日。同时我们也可以反过来思考，数字化产生的信息一定准确或者可靠吗？
关于protocol，一直都有模板可以套用，目前大多数必须项是根据ICH指导原则制定。并且也已经有一些大的CRO机构和跨国药企会借助AI来积累、汇总临床研究资料。但这个过程需要驯化，未经驯化做出来的内容可能未必符合要求。
总的而言，AI发展是大势所趋，至于对临床设计方案人力能替代多少，目前还是很难判断。这是因为医学思维和工程学思维之间尚存在较大差距。对于那些还处在人脑里未获得验证的创新idea， AI工具不知道是否能“灵光乍现”，我们期待这天的到来，那么将是人类社会的变革而不是局限在临床试验。
