劲方医药宣布fulzerasib (GFH925/IBI351, KRAS G12C抑制剂)联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究数据，首次在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。此项研究分析入选今年ASCO突破性研究摘要（late-breaking abstract），并以口头报告形式登陆此次年会的肺癌临床论坛环节。此项具有开创性的一线疗法数据显示了鼓舞人心的疗效、和优于二线及以上单药疗法的安全性/耐受性，也是全球首个KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂用于一线NSCLC治疗的临床数据在国际学术会议公布。
此项研究（KROCUS Study）由全球肺癌权威专家Rafael Rosell教授领衔，于2023年3月进入Ib/II期欧洲多中心试验。截至2024年4月19日，共有40名受试者入组，其中33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估：客观缓解率（ORR）为81.8%、疾病控制率（DCR）为100%；多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，其中1例达到完全缓解，另外2例达到部分缓解的患者也观察到靶病灶缩小100%。此外，这项联合疗法具有良好可控的安全性/耐受性，不良事件（TRAE）发生率、三级以上TRAE事件均小于fulzerasib单药治疗二线及以上NSCLC临床试验。此次口头报告由该报告第一作者、意大利Candiolo癌症研究所Vanesa Gregorc教授演讲完成。
劲方合作伙伴信达生物提交的fulzerasib单药治疗晚期NSCLC新药上市申请，已于2023年11月获得国家药品监督管理局药品审评中心受理及优先审评资格。根据2023 ESMO Asia报告显示，fulzerasib单药治疗NSCLC的II期注册性研究ORR为46.6%、DCR为90.5%、中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月。同时fulzerasib已获得国内两项突破性疗法认定，拟用于治疗KRAS G12C突变型晚期NSCLC及结直肠癌（CRC）患者。
KROCUS Study首席研究者Rafael Rosell教授表示：“很高兴这项II期研究数据能入选此次ASCO口头报告，显示大会认可这项疗法有望开创一线NSCLC治疗的新空间。目前全球有多个KRAS G12C抑制剂、EGFR抑制剂联用瞄准后线CRC，劲方则尝试将双靶点协同机制的临床验证从后线CRC推向一线 NSCLC，而NSCLC患者人群中G12C突变比例最高。期待这项试验继续推进，为更多患者带来一线靶向疗法的全新选择。”
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“这项联合疗法的设计基于生物学及转化医学的机制研究、动物模型验证以及单药临床数据。我们欣喜地看到，劲方这项一线联合疗法ORR大幅超越fulzerasib单药治疗NSCLC数据。此外，KROCUS研究不包含化疗和免疫疗法，可降低毒性叠加并延缓耐药，为未来患者的后线免疫治疗留下空间，有望延长患者的总生存期。”
KROCUS研究：fulzerasib (GFH925)联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的II期研究
汇报人：Vanesa Gregorc博士
摘要编号：LBA8511
截至2024年4月19日，共有40例未经治疗的KRAS G12C突变非小细胞患者纳入fulzerasib、西妥昔单抗的联合疗法单臂临床试验，统一剂量为fulzerasib 600mg BID、西妥昔单抗500 mg/m2 Q2W。其中95%的癌症患者已进展至四期，32.5%的患者入组时已发生脑转移。
疗效：截至数据分析日，在33名接受至少一次肿瘤评估的患者当中，ORR为81.8%（95% CI: 64.5, 93.0）、DCR为100%（95% CI：89.4, 100）；其中，脑转移患者ORR为70%。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，88%的患者仍在治疗中，中位随访时间为5.1个月。
安全性：截至数据分析日，总体耐受性良好。共有87.5%的受试者发生药物相关不良事件（TRAE），多为1-2级不良事件，其中17.5%受试者发生3级TRAE，无4级和5级的TRAE发生；并未发现两种单药试验之外的安全性风险因素。
关于KROCUS研究与fulzerasib
Fulzerasib（GFH925/IBI351）与西妥昔单抗联合用药试验已于2023年3月在欧洲数十家研究中心开展，该试验将主要评估该联合方案在一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中的安全性/耐受性、疗效及药代动力学特征。目前fulzerasib新药上市申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心受理并纳入优先审评，同时获得两项突破性疗法认定，治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者、及至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌患者。
Fulzerasib通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了fulzerasib对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，fulzerasib抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得fulzerasib在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利。
