劲方医药宣布，其自主研发的TGF-β R1抑制剂GFH018已进入全球多中心Ib/II期临床研究，将针对晚期实体瘤患者开展GFH018片剂与特瑞普利单抗（toripalimab）的联合用药试验。目前，首例转移性乙状结肠腺癌患者已在澳大利亚珀斯完成首次给药；同时，公司近日已获得中国台湾地区食品药物管理部门签发的Ib/II期联合用药临床试验许可。TGF-β通路为多种实体瘤组织中的重要靶标，至今全球尚无相关药物获批上市，GFH018在多个PD-1抑制剂响应率偏低的实体瘤治疗领域应用前景广阔。
此项全球多中心开放临床研究将主要评估GFH018与特瑞普利单抗抑制剂联合用药的安全性/耐受性，以及GFH018的药代动力学特征和联合用药的疗效。GFH018单药 I期临床试验显示了良好的药物安全性，临床前动物实验数据已提示低剂量GFH018与PD-1抑制剂联用的抗肿瘤效果。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“TGF-β通路已被临床前研究证实为调节免疫微环境的关键机理之一，相关药物可应用于免疫治疗抵抗、预后不良的多种肿瘤适应症。相较于TGF-β通路相关的抗体药物，GFH018具有差异化的小分子设计、并特异性靶向TGF-β R1受体。基于I 期单药临床试验数据，GFH018有望抑制成纤维母细胞生长、调节肿瘤微环境，并在联合用药过程中提升PD-1抑制剂的响应率。”
劲方医药首席执行官兰炯博士表示：“这是劲方开启的首个验证性临床研究，也是公司第三个涉及海外临床开发的项目。GFH018的开发进度在全球TGF-β通路相关的药物梯队中相对领先，为免疫检查点疗法开发提供了差异化路径。我们将秉持打造‘全球新’管线的初心及前瞻性立项策略，以更多机制新颖的创新疗法造福全球患者。”
关于GFH018与TGF-β R1
GFH018为口服小分子TGF-β R1抑制剂，由劲方医药自主开发并于2019年进入I期单药临床试验。其在多种人体细胞系和疾病动物模型中显示了良好的抗肿瘤药效和成药性，转化医学与机理研究已证实GFH018能有效抑制TGF-β通路并调节肿瘤微环境，达到与免疫检查点抑制剂协同增效的作用。
转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）为多功能细胞因子，主要由调节性T细胞、成纤维细胞和内皮细胞分泌至肿瘤微环境或外周循环中。 TGF-β与细胞膜表面2型受体（TGF-β R2）结合，继而招募并磷酸化1型受体（TGF-β R1），从而形成受体二聚体并激活下游SMAD依赖、非依赖性信号通路，发挥多种生物学功能。
在晚期实体瘤微环境中，TGF-β信号通路可促进上皮细胞-间充质转化（EMT）和转移，诱导肿瘤干细胞形成及功能维持，抑制抗肿瘤免疫反应，增加血管生成和组织纤维化，促进肿瘤进展。在肝细胞癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、尿路上皮癌等多种实体瘤患者人群中，血液及肿瘤组织中均发现TGF-β通路相关基因高表达，基因表达水平和肿瘤低分化及恶性程度、患者预后不良程度呈现正相关。
关于特瑞普利单抗
由君实生物自主研发的特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2020年12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，被纳入新版医保目录。2021年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。2021年4月，特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。在国际化布局方面，特瑞普利单抗在美国食品药品监督管理局（FDA）的第一项上市申请（BLA）已完成提交，特瑞普利单抗也是首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。
