肺癌是常见的癌症类型之一，它的死亡率在所有恶性肿瘤中位居第一，是名副其实的“头号杀手”。根据GLOBOCAN所统计的2020全球癌症统计数据，仅2020年肺癌所造成的死亡人高达近180万人，占所有癌症死亡病例数的18%[1]。此外，每年高达7位数的新增病例为家庭和社会带来了沉重的疾病负担，而严峻的疾病形势也凸显了对于肺癌创新疗法的巨大需求。
共有7项临床试验项目启动或完成首位患者给药
共有2项疗法的临床试验申请获得批准
共有1款疗法获得中国药监局的附条件批准，用于治疗非小细胞肺癌患者的化疗相关毒副作用；
有1款新药准备提交NDA申请，并已获得FDA的积极反馈
共有3条基础研发进展
共有3项临床试验取得积极进展
在启动的新药临床试验项目中，药物类型呈多样化，小分子药物、活菌疗法、抗体偶联药物、免疫疗法、细胞疗法等治疗方式均有相关新闻报道。除了诸如ALK、PD-1、B7-H3等热门药物靶点，代谢通路也成为了肺癌治疗的靶点选择，比如与氨基酸代谢密切相关的mTORC1/2和主导叶酸摄入的叶酸受体FRα。
7月，单克隆抗体和小分子药物各有一项新药临床试验申请获批，取得进展的基础研究主要集中在肺癌诊断领域。取得积极结果的临床试验中，有2项为小分子药物，1项为溶瘤病毒疗法。
7月完成一笔金额为1900万美元的融资，用于支持癌症精准化用药。
多种疗法齐头并进
今年7月，共有7项针对肺癌患者的临床试验启动或完成首位患者给药，其中绝大多数处于1期或2期试验阶段；有3项临床试验取得积极研究结果，初步评价了药物的安全性和治疗效果。从疗法类型上看，除了传统的小分子药，多种新的药物类型和治疗方法也在快速发展并已进入临床阶段，比如抗体药物和抗体偶联药物（ADC），搭乘肠道微生物组研究的东风而备受关注的活菌疗法，以及大热的创新肿瘤免疫疗法。
尽管目前肺癌治疗药物领域百花齐放，创新药和疗法类型层出不穷，但作为传统的药物形式，小分子药仍然有着无法替代的优势。譬如说，对于一些在机体内广泛表达的靶点，小分子药物由于半衰期相对于抗体类药物而言较短，所引起的不良反应更加可控，此外由于分子量小，它们更容易进入肿瘤细胞内。
7月，肺癌治疗领域共有5款小分子药物启动临床试验或取得最新临床结果，其中的2款小分子与抗体药物组成联合治疗方案。
Calithera Biosesciences宣布，利用sapanisertib治疗NRF2（NFE2L2）突变型复发/难治鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的2期临床试验纳入首位患者。Sapanisertib是一种mTORC1/2双重抑制剂，通过靶向KEAP1/NRF2基因突变的肿瘤细胞中与生存相关的关键信号通路来发挥肿瘤杀伤作用。该临床2期试验（NCT05275673）是一项多中心、开放标签的研究，对NRF2突变的sqNSCLC患者进行sapanisertib单药治疗，这些患者的病情在接受铂类双药化疗和抗PD-1免疫检查点抑制剂治疗（合并/不合并抗CTLA-4治疗）后出现进展。该研究旨在确认sapanisertib在NRF2突变型sqNSCLC患者中的选择性活性，并进一步进行剂量优化。
鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）是肺癌中较为常见的一种组织学类型，仅在美国，每年就有约5万至6万人被诊断为鳞状非小细胞肺癌，而在所有sqNSCLC病例中约有15%带有NRF2突变，这项针对NRF2突变型复发/难治性sqNSCLC的新药旨在填补这一领域巨大的未竟医疗需求。
FDA许可Lantern Pharma公司旗下研究性新药LP-300启动临床2期试验。该试验是一项多中心、双臂、开放标签、随机对照临床试验，预计纳入90名受试者以评估LP-300和化疗联合治疗对于无吸烟史的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期和无进展生存期的影响。Lantern公司预计首位患者将在2022年第三季度完成入组。
安进（Amgen）公司正在进行中的一项临床试验结果显示，Lumakras（sotorasib）对非小细胞肺癌患者的治疗产生了积极效果，其有望成为针对癌症的变革性药物组合。Lumakras是安进公司旗下一款针对KRAS G12C突变型肿瘤的靶向药物，已获得美国FDA加速批准，用于治疗携带KRAS突变、在接受化疗和其他药物治疗后病情恶化的晚期肺癌患者。安进公司正在评估lumakras与现有的免疫疗法（如罗氏的Tecentriq和默沙东的Keytruda）一起使用时的临床表现，研究的初步数据已于IASLC2022年世界肺癌大会上发布。初步研究数据显示，患者的客观缓解率为29%（17/58），其中5位患者的缓解时间大于10个月。
2. 抗体药物/ADC领域动态频频
治疗性单克隆抗体已被成功开发用于治疗各种癌症，多种单克隆抗体药物获得了美国FDA的批准。不仅如此，单克隆抗体的特异性也使其非常适合向癌细胞有针对性地输送药物，同时避开正常组织。基于这一理念，科研人员通过将抗体与细胞毒性药物相结合，开发出了抗体偶联药物，使得肿瘤的杀伤效力大大增强，FDA已批准了多种ADC药物的上市申请，在研中的药物更是不计其数。7月，这一领域屡有进展。
百奥泰公司宣布，旗下药物BAT8006的临床1期试验已完成首例患者给药，BAT8006是一种抗体偶联药物，其作用靶点是叶酸受体α（FRα）。该研究是一项多中心、开放标签的1期临床试验，用于评估BAT8006治疗包括肺癌在内等一系列高级别实体瘤患者的安全性和耐受性，同时确定2期试验推荐剂量。
第一三共宣布针对广泛期小细胞肺癌的2期临床试验正式启动并已完成首位患者给药。该试验将对两种剂量（8 mg/kg或12 mg/kg）的DS-7300对广泛期SCLC患者的疗效和安全性进行评估，这些患者之前至少接受过一次基于铂类药物的化疗。试验的主要终点是客观缓解率，次要终点包括无进展生存期、持续缓解时间、总生存期、治疗响应时间、疾病控制率、药代动力学、免疫原性和安全性等。DS-7300是一款靶向B7-H3的药物，是目前第一三共公司的五大在研抗体偶联药之一。
3.肿瘤组合治疗新方案
对于肿瘤药物治疗来说，无法回避的两个关键问题是患者对治疗方案的应答比例以及经过一段治疗周期后可能出现的耐药性，对此，除了加大创新药物的研发力度，临床上也迫切需要找到新的治疗策略。在既往研究中，不同药物联合治疗方案展示出了较好的抗肿瘤活性和安全性，进而启发了业界对于肿瘤组合治疗新方案的探索。
7月，共有2款肺癌组合疗法方案发布了临床进展。
MAIA Biotechnology公司所发起的2期临床试验THIO-101已完成首例患者给药。试验将对如下假说进行检验：在免疫检查点抑制剂（如cemiplimab）治疗前给予低剂量的THIO，将增强和延长对于先前的免疫抑制剂治疗方案无应答或无明显临床改善的晚期NSCLC患者反应。试验设计有两个主要研究目标：（1）评估在给药前将THIO作为抗癌方案和免疫系统激活剂的安全性；（2）以总缓解率（ORR）为主要临床终点，评估THIO治疗后施加cemiplimab的临床疗效。
杨森发布了1b/2期CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）的最新数据，该研究评估了Rybrevant（amivantamab）联合第三代EGFR和TKI抑制剂lazertinib、以及基于铂类药物的化疗方案的安全性和耐受性。研究结果支持了Rybrevant和lazertinib联合治疗非小细胞肺癌患者（EGFR突变型）的安全性和有效性。
经过近7.1个月的中位随访时间后，Rybrevant和lazertinib与铂类化疗药物的治疗组合在受试者中产生了约50%的ORR（95% CI；27-73），最常见的治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（85%）、皮疹（75%）、输液相关反应和口腔炎（60%）、疲劳和甲沟炎（各50%），以及血小板减少和恶心（各40%）。该治疗组合的安全性与以前的报告一致，没有发现新的药物安全信号。据了解，杨森还将在一个小型口头报告中分享更多数据，揭示下一代测序技术在识别可能受益于靶向治疗的NSCLC患者方面的应用。
4. 数款创新疗法进入临床
随着人们对癌症特征和病理机制的了解日益深入，癌症相关成药靶点和药物开发策略不断更新迭代，多种癌症创新疗法应运而生。7月共有3款创新疗法报告了临床进展，分别是活菌疗法、NK细胞疗法和溶瘤病毒疗法。
Biomica宣布旗下候选活菌疗法BMC128和免疫检查点抑制剂（ICI）组合疗法的临床1期概念验证试验纳入首位患者，该试验旨在评估BMC128与ICI疗法相结合，对非小细胞肺癌、黑色素瘤或肾细胞癌患者的安全性和耐受性。试验中所用的ICI是百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）。据悉，在各种临床前模型中，BMC128与ICI疗法联合治疗，可以刺激免疫系统，使“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，显著增强抗肿瘤活性。
CytoImmune Therapeutics宣布，围绕NK细胞疗法CYTO-102的1期临床试验已纳入首例患者。CYTO-102是一种由PD-L1阳性、肿瘤反应性TRACK-NK细胞组成的新型细胞疗法，该试验旨在评估CYTO-102作为单一疗法以及与atezolizumab联合治疗复发/难治性NSCLC患者的安全性和耐受性。此外，该试验的主要临床终点还包括NK细胞的持久性、细胞迁移、肿瘤微环境变化、以及CYTO-102对内源性T细胞和NK细胞的招募。
亦诺微医药的通过静脉注射给药的单纯疱疹溶瘤病毒（oHSV）产品MVR-T3011 IV已经完成了美国1期临床试验的前三个队列剂量爬坡试验，在10名患有晚期胰腺癌、结肠癌、肺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、头颈癌、胃肠道癌症和其他晚期肿瘤的受试者身上进行了剂量测试。MVR-T3011 IV的初步生物学分布和临床数据表明，MVR-T3011 IV具有良好的生物活性。
多年来，静脉注射这种给药方式对于溶瘤病毒疗法来说仍是一个巨大的科学及临床挑战。在实际应用中，静脉注射的剂量往往比瘤内注射高，以便有足够数量的病毒可以到达肿瘤部位，但与之相对应的是更高的全身细胞因子风暴和其他与高剂量相关的严重不良事件的风险。此外，通过静脉注射的溶瘤病毒在重复用药后可能会被抗体中和。MVR-T3011 IV克服了上述挑战，随着1期临床研究在美国和中国同时进行，亦诺微医药将继续监测和分析正在进行的人体临床生物学分布数据。
监管更新
除了上述已进入临床研究的药物之外，还有数款药物的临床转化正蓄势待发。7月，美国FDA批准了2款肺癌治疗新药的临床试验申请；另有1款药物已完成pre-NDA会议并获得FDA的积极反馈意见，准备提交NDA申请。此外，中国NMPA批准了1款小分子抑制剂，用于降低肺癌患者的化疗相关毒副作用的发生率。这些药物的临床表现如何，值得我们的期待和关注。
Y-mAbs Therapeutics宣布，旗下抗体药GD2-SADA的IND申请获得FDA批准，预计将启动1期临床试验，用于评定该药物对于恶性黑色素瘤、肉瘤和小细胞肺癌的疗效。该抗体药物分子以四聚体的形式构成，在体内与肿瘤靶点结合，未结合的抗体分子可分解成更小的抗体片段，并在给药后数小时内通过肾脏排泄。在第二次输液中，放射性核素分子与附着在肿瘤靶点上的抗体结合，以对肿瘤进行靶向辐射。这种策略提供了精确瞄准肿瘤的可能性，同时尽量减少对正常组织的辐射。
即将展开的1期临床试验将分为三个部分：A）确定SADA分子的最佳剂量，并测试蛋白质分子和放射性核素177Lu-DOTA有效载荷的给药间隔；B）确定177Lu-DOTA的最佳剂量；C）评估安全性和重复给药的初步疗效信号。
中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了劲方医药的TGF-β R1抑制剂GFH018相关的两项联合疗法的临床试验申请。其中一项研究是GFH018与PD-1抑制剂联合治疗晚期实体瘤患者的1b/2期试验；另一项研究是GFH018、PD-1抑制剂与同期化疗放疗联合治疗局部晚期且不可切除的NSCLC的2期临床试验。从这两项试验中，劲方医药公司希望能收集到更多的证据，来进一步证实GFH018在癌症患者中的联合治疗效果，并研究这些治疗组合在改善免疫抑制微环境和减少同期化放疗副作用方面的潜力。
GFH018是一种口服TGF-β R1抑制剂药物，在临床前研究中，该药物在体内/外模型中均展示出了较理想的抗肿瘤效果。劲方公司已于2022年初完成了GFH018单药治疗实体瘤的1期试验，数据将很快在相关国际医学会议上发表。
Turning Point Therapeutics公司在NDA前会议（Pre-NDA）上收到了美国FDA的积极反馈。该反馈主要聚焦于正在进行中的TRIDENT-1注册研究，对于ROS1阳性的晚期NSCLC患者队列的随访计划。该公司的主要候选药物repotrectinib是一种ROS1酪氨酸激酶抑制剂，已获得了两个突破性疗法的认定。
这次Pre-NDA会议的目的是讨论该公司计划为repotrectinib治疗ROS1阳性晚期NSCLC进行NDA申请。
中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准了G1 Therapeutics公司旗下的CDK4/6抑制剂药物trilaciclib，用于降低广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在化疗后骨髓抑制的发生率。
据预测，到2040年，中国需要化疗的新癌症患者人数将达到420万。虽然化疗仍然是许多癌症类型治疗的基础，但其毒副作用对患者产生了广泛的影响，并可能导致化疗药物剂量减少或治疗延迟，这两种情况都会削弱其疗效。根据中国的统计数据，80%以上的化疗药物都会造成骨髓抑制。
随着该药物在中国的获批，对于饱受化疗之苦的肿瘤患者来说无疑是一大福音。
研发进展
7月，肺癌领域的基础性研发进展主要集中于癌症诊断及检测技术的突破；此外，体外类瘤模型对于药物发现的促进作用吸引了业界的关注，Nilogen Oncosystems启动了利用体外类瘤模型来预测NSCLC的免疫治疗应答的临床观察性研究。这些研究虽然目前暂未进入临床阶段，但展望未来，这些研究成果为肺癌的精准诊断及用药奠定基础，有望在未来惠及更多患者。
Veracyte公司在PLOS ONE上发表了该公司的Percepta基因组测序分析仪对于肺癌风险诊断的研究结果。根据发表的数据，Percepta分析仪可以对支气管镜检查结果不明确的肺结节患者进行准确的肺癌风险重分类。根据大型多队列研究的结果，使用该基因组检测可以使很大一部分患者避免不必要的侵入性诊断，并为肺癌患者提供了早期诊断的可能性。
大多数肺癌（85%）的病理分型属于非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管这种形式的肺癌比小细胞肺癌（SCLC）进展得更慢，但40%的NSCLC患者在被诊断时肺部已经出现扩散。肺癌的靶向治疗大多是基于对三种EGFR基因突变的评估。目前的诊断和监测方法包括侵入性组织活检，但由于检测的创伤性较大，无法对癌症的突变状况进行的持续的追踪分析。在实体瘤癌症检测中使用自由漂浮的细胞游离DNA（cfDNA）或循环肿瘤DNA（ctDNA）等创伤性较小的液体活检方案，已迅速成为癌症患者筛查、诊断和监测过程的重要部分。
7月，Spectrum Solutions公司与加州大学洛杉矶分校（UCLA）合作开发了从唾液中检测循环肿瘤DNA的技术，通过该公司的唾液采集、保存体系以及检测技术平台，可检测到与NSCLC相关的EGFR突变。与NSCLC相关的ctDNA被称为“超短”ctDNA（usctDNA），其大小比平均片段小三分之一，这使得它极难被目前的液体活检技术检测到，尤其是在没有额外扩增的情况下。这项研究结果表明，与原始样本或纯唾液相比，使用Spectrum公司的SDNA-1000平台来收集和稳定唾液样品，成功将可检测的usctDNA信号放大了14倍。
7月，Nilogen Oncosystems公司启动临床观察性研究TUMORIN，正在接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期/转移性NSCLC患者将被纳入该研究。在这项研究中，Nilogen公司将利用人工智能和机器学习算法对3D-EXplore结果和患者临床结局数据进行评估，以发现新的生物标志物特征作为预测患者对免疫治疗应答的指标，并了解每种治疗方法的基本作用机制，从而根据患者的功能性应答来推进个体化治疗。3D-EXplore是一个全新的人类肿瘤体外植体平台，它保留了免疫结构组分和完整的肿瘤微环境，在体现肿瘤的异质性的同时也保留了其免疫结构组分，这是了解肿瘤组织对肿瘤治疗的真实反应的关键，使得药物开发者和临床医生能够了解药物在人体组织中的表现。运用这一体外高仿真类瘤模型来高效、准确地预测个体对治疗的反应，可以为定制个体化的肿瘤治疗方案提供重要的指导和依据。
这些特性使得Nilogen公司的这一技术平台具有独特的应用前景，既可以帮助药物开发商了解其肿瘤免疫治疗候选药物的相关机理，并优先考虑最有前景的候选药物，以推进临床试验；还可以发现复杂的生物标志物特征，用以支持患者用药选择和临床研究。对于临床医生来说，3D-Explore平台使他们有机会根据患者对治疗的功能性应答而不仅仅是生物标志物来为患者选择最有利的治疗方案，这将在临床上实现真正的个体化癌症免疫治疗。
投融资进展
对于肺癌治疗领域未来的发展，科研的突破固然是关键，但资金支持和市场认可也是缺一不可。“春江水暖鸭先知”，市场认可度如何，投资商们用实际行动给出了答案。那么，7月的肺癌治疗领域又有哪些项目吸引了市场的关注呢？
SEngine是2015年从弗雷德-哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）分离出来的公司，公司利用20多年来在诊断学和药物发现方面的研发成果，通过在体外对病人的活体肿瘤细胞进行药物预试验，来彻底变革癌症治疗方法。SEngine所开发的PARIS测试平台为患者生成药物敏感性报告，可适用于所有实体肿瘤，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。
SEngine Precision Medicine在7月完成了1000万美元的A2轮融资后，现在已经总共筹集了1900万美元，这些资金将被用于继续支持SEngine推进PARIS平台的商业化，助力药物发现和癌症患者个体化用药。
7月只有短短的31天，但对于整个医药行业来说，技术变革日新月异，市场瞬息万变，监管动态频频。本文通过对7月肺癌领域的行业进展进行了系统地回顾梳理，见微知著，以此来观察行业发展的大趋势。从7月新启动和刚获批的临床试验项目中可以清楚地看出，除了传统的小分子药物，肺癌治疗的新药类型和创新疗法呈现多样化结构，这为肺癌患者带来了更多的治疗选择，对于满足肺癌患者巨大的未竟医疗需求有着重要意义。从另一角度看，这也表明肺癌治疗市场将更加多样化，为未来新药的开发提出了新的挑战。
