劲方医药宣布公司自主开发的口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据，于当地时间4月8日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会突破性研究（late-breaking research）摘要。GFH547通过独特的高亲和力三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS)，可抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型；临床前数据显示GFH547在多种肿瘤细胞系和动物模型中均产生对RAS通路的深度抑制，初步展现良好的抗肿瘤活性和安全性，并有望克服现有KRAS抑制剂的耐药局限。
劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示：“现有KRAS抑制剂临床研究中初步确认的耐药突变，为开发后续RAS通路靶向疗法提供了方向；通过独特作用机制，GFH547有望成为破解耐药局限的新一代靶向药。从劲方第一代KRAS G12C抑制剂（GFH925）进入NDA阶段、到新一代泛RAS抑制剂开发（GFH547），持续的研发成果和价值创造体现了公司的‘全球新’管线厚度、以及在RAS通路领域的一体化新药开发优势和前景。”
摘要标题：口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547采用独特三复合物作用机制，在临床前研究中展现广谱抗肿瘤活性（编号：LB165/11）
GFH547-CypA-RAS三复合物作用机制，可抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白
GFH547通过独特机制，可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。与单纯靶向RAS蛋白或RAS-RAF复合物相比，GFH547通过捕获并重构亲环素（cyclophilin A, CypA）蛋白，可更高效抑制RAS蛋白、以及RAS蛋白与RAF激酶等下游效应物的相互作用。
在NSCLC、PDAC等荷瘤小鼠模型中，单次口服给药后即可显示GFH547对KRAS通路的深度抑制。在多种KRAS突变型肿瘤模型中，GFH547呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退。
相较于SIIP结合式KRAS抑制剂，GFH547有望破解多种耐药突变
由EGF通路刺激诱导的RTK蛋白活化，可降低SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）结合式KRAS抑制剂疗效。与已上市KRAS抑制剂相比，实验显示GFH547对靶蛋白抑制不受该现象影响、从而保障稳定药效。此外，在产生次级KRAS突变、并导致获得性耐药的多种细胞系中，GFH547均显示持续的抑制效果，并在动物实验中呈现良好的生物利用度、高选择性和安全性。
关于RAS蛋白及GFH547
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突变导致 GTP水解被抑制，使激酶处于非正常变构活化状态，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH547呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）结合型KRAS抑制剂相比，GFH547有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。
