劲方医药宣布公司自主开发的口服、高选择性KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375（VS-7375）临床前研究，于当地时间4月8日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报。GFH375通过独特机制作用于活化/失活状态的KRAS G12D突变蛋白，选择性抑制KRAS G12D突变肿瘤细胞内的KRAS通路信号传递和细胞增殖；在临床前研究中，GFH375初步展现了良好的安全性、口服生物利用度、强效抗肿瘤活性，以及可用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的治疗前景。
劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示：“KRAS G12D突变为占比最高的KRAS突变亚型，目前全球尚无KRAS G12D抑制剂上市，存在巨大未满足临床需求。临床前研究初步显示了GFH375的药效及安全性，有望超越其他同类靶向药物。劲方管线已拥有新药上市申请阶段的KRAS G12C抑制剂（GFH925），公司将基于RAS通路靶向药的一体化开发效率与成功经验，为市场与患者带来更多创新疗法。”
同时，GFH375在临床前研究中还展现了与avutometinib (RAF/MEK抑制剂) 的协同作用，联用后可明显提升GFH375在动物模型体内的抗肿瘤疗效，并保持良好的用药安全性，提示潜在联合疗法的临床开发前景。劲方医药与Verastem Oncology于2023年就GFH375领衔的三款RAS通路抑制剂达成战略授权。Avutometinib为Verastem管线中进度领先的产品，且avutometinib与defactinib (FAK抑制剂)联合用药已获得FDA突破性疗法认定，拟治疗复发性浆液性卵巢癌。
摘要标题：GFH375 (VS-7375): 强效口服、高选择性KRAS G12D (ON/OFF) 抑制剂临床前研究展现强效抗肿瘤活性（编号：3318）
GFH375独特ON/OFF结合机制，可抑制活化/失活状态KRAS G12D突变蛋白
GFH375通过非共价形式结合KRAS G12D突变蛋白，可直接抑制活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白，并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。
GFH375单药实验显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的治疗潜力
通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平检测，体外实验显示GFH375可在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中对靶蛋白产生抑制；实验动物单次给药后，亦可观察到GFH375在肿瘤组织的蓄积和对靶蛋白的持续抑制。
此外，多种动物模型在口服给药之后呈现剂量依赖式肿瘤消退；在颅内肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的治疗潜力。
GFH375、avutometinib联用可提升抗肿瘤活性，动物实验安全性良好
相较于两种单药给药，KRAS G12D突变荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib联合给药后，肿瘤缩小显著超越两种单药疗效，同时动物体重无显著变化，初步显示了此联合疗法的未来临床开发前景。
关于RAS蛋白及KRAS突变
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突变导致 GTP 水解被抑制，使激酶处于非正常变构活化状态，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
关于KRAS G12D和 GFH375
在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。
GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。
2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）达成独家授权及早期合作开发协议。Verastem将作为独家合作伙伴，获得三款由劲方开发、以RAS通路靶向药领衔的创新疗法在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）之外的全球开发和商业化权利。
